新2投注平台出租(rent.22223388.com):mRNA能否冲破近40年艾滋病疫苗研发阻碍?

每经记者 李孟林 每经编辑 兰素英

2022年,距离全球首次报告发现艾滋病病例已经过去40余年。但迄今为止,艾滋病依然是不能治愈的疾病。

经过30多年的探索和研究,全球依然没能研发出有效的艾滋病疫苗。“HIV(人类免疫缺陷病毒,又称艾滋病毒)给疫苗研发带来的挑战是完全不同级别的,因为它在变异、隐身和逃避免疫控制上是真正的‘大师’。”美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)病毒致病机制领域的研究主管保罗・卢索(Paolo Lusso)对《每日经济新闻》记者解释说。

在国际艾滋病疫苗倡议协会(IAVI)副主席达格纳・劳弗(Dagna Laufer)看来,“HIV不是一种病毒,而是数百万种不同的病毒,这给疫苗研发带来巨大的挑战。”

但以mRNA(信使核糖核酸)技术为基础的新冠疫苗的广泛运用给HIV疫苗研发领域带来了新的曙光。

“mRNA新冠疫苗的快速研发和成功接种,已经证明了mRNA疫苗的高效和实用,我认为这些特点在HIV疫苗研发上也同样成立。”卢索对记者表示。

2021年8月,在盖茨基金会的资助下,IAVI和莫德纳合作,正式启动全球首款基于mRNA技术的 HIV疫苗临床试验,试验结果有望在2023年出炉。由NIAID所长安东尼・福奇和卢索共同负责的mRNA 艾滋病疫苗预计也将于2022年第四季度开启I期临床试验。

在新冠疫情中得到检验的mRNA技术能否再次带来新的突破?《每日经济新闻》记者就此采访到上述两项mRNA HIV疫苗试验的主要负责人,分析解构这种疫苗的独特优势以及研发前路中可能面临的挑战。

艾滋病疫苗为何“难产”?

2021年是人类首次报告艾滋病病例40周年。

目前,通过高效抗逆转录病毒疗法(鸡尾酒疗法),艾滋病已经被控制为一种慢性疾病,暴露前预防药物(PrEP)也已经大幅降低了高危人群感染病毒的风险。然而,作为终结艾滋病流行的最有效武器,疫苗仍未问世。

艾滋病疫苗研发为何如此艰难?卢索告诉《每日经济新闻》记者,由于在变异、隐身和逃避免疫控制上面临的挑战更大,HIV疫苗的研发进展一直缓慢。

科学研究表明,HIV病毒表面的蛋白质有一层糖分子包裹,像是穿了一件外套一样,导致免疫系统难以识别HIV,从而无法产生抵御感染的抗体。

此外,HIV在病毒复制产生子代的过程中,其遗传物质会发生高度改变,导致其变异速度极快,人体的免疫系统完全跟不上。有研究指出,单个HIV感染者体内的病毒变化,要比全世界范围在一个流感季节里积累的流感病毒变异还要多。

HIV还分为两种主要类型,每个类型下面又有多种不同亚型,不同亚型在流行过程中不断重组形成新的亚型。国际艾滋病疫苗倡议协会(IAVI)副主席劳弗对记者表示,HIV给疫苗研发带来的挑战在于,它几乎可以说不是一种病毒,而是数百万种不同的病毒。

IAVI是一家非营利性的国际组织,旨在通过协调学术界、产业界和 *** 等公私领域资源,加速HIV疫苗的研发。达格纳・劳弗主管该组织赞助的HIV候选疫苗的临床试验工作。

实际上,从过去数十年的艾滋病疫苗研发,也能一窥其中的不易。

1984年,时任美国卫生部长玛格理特・海克勒在一场新闻发布会上宣布,HIV就是导致艾滋病的元凶,并乐观预测疫苗在两年内就能面世。然而,在此后的37年间,从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗等传统手段,再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路,科学家尝试了多种路线,以及不同路线结合的“联合疫苗”,皆未能取得成功。

这期间,只有五款疫苗走到了大规模III期临床试验的阶段,其中只有一款疫苗被证明可以有效预防感染,但效力只有31.2%,未能达到大规模应用的门槛,而且这一数据在后续试验中未能重现。

mRNA技术在新冠疫苗中的成功运用给科学界攻克HIV病毒点燃了新的希望。新冠疫情暴发后一年左右的时间,已经有数款新冠疫苗完成从研发、临床试验到紧急获批的流程,堪称医学史上的奇迹。

mRNA更易触发免疫应答

mRNA的中文翻译为信使核糖核酸,顾名思义,它的功能是向人体发送信号,指导细胞生成病毒的特定蛋白质,从而激发体内的免疫应答。

在新冠疫苗的应用中,mRNA进人体之后,会指示细胞产生没有感染能力的新冠病毒刺突蛋白片段,免疫系统识别出这种外来蛋白后,就会产生出抗体并激活其他免疫细胞来进行攻击。由于刺突蛋白正是新冠病毒用来解锁感染人体的组成部分,因而注射完疫苗之后,人体就能学会如何识别和抵御新冠病毒。

在实验性HIV疫苗里,mRNA指导细胞产生HIV的包膜糖蛋白(envelope proteins),这是唯一能够诱发保护性中和抗体的HIV病毒成分,在疫苗设计中的作用与新冠病毒的刺突蛋白类似。

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卢索指出,与传统的疫苗路线相比,mRNA最独特的优势在于让人体本身成为了“疫苗工厂”:mRNA利用人体细胞合成的包膜糖蛋白和HIV病毒真实入侵人体后的包膜糖蛋白“极度相似”。

他解释道,包膜糖蛋白的结构极其复杂,而产生这种蛋白的细胞会给它带来多种“修饰”,比如在其表面覆盖上一层糖分子(糖基化修饰),这让它看起来更像人体本身的蛋白质,从而逃脱免疫系统的识别。

因此,疫苗诱发的蛋白与HIV的蛋白越相似,免疫系统就越容易识别后者,“假如包膜糖蛋白是在实验室或者工程细胞株上合成的,出现的修饰会和病毒本身不一致,免疫系统可能就无法产生应答”。

mRNA的优势不止于此。在卢索团队中负责疫苗设计的NIAID研究员、中国科学家张鹏对《每日经济新闻》记者表示,用经过优化后的mRNA技术产生的包膜糖蛋白在细胞上的表达量很高,而且表达范围很广,“以前的载体蛋白技术只能针对一种细胞,mRNA进入人体后,包膜糖蛋白可以在肌肉、上皮、肝脏等细胞上得到多元化的表达”。

张鹏希望未来这种mRNA多元化的表达能力可以在淋巴细胞上得到实现,因为免疫系统中的淋巴细胞是HIV感染和攻击的靶细胞。

此外,mRNA疫苗的序列设计比较简单,更容易实现大规模生产,这两点在新冠疫苗上已经得到了充分的证明。

全球首款疫苗进入临床试验

其实在新冠疫情之前,科学界对mRNA疫苗技术的研发已经持续多年,只不过从来没有进行过大规模的有效性试验。

“mRNA新冠疫苗的快速研发和成功接种,已经证明了mRNA疫苗的高效和实用,我认为这些特点在HIV疫苗研发上也同样成立。”卢索对《每日经济新闻》记者表示。

2021年8月19日,在盖茨基金会的资助下,IAVI和莫德纳合作,正式启动全球第一个基于mRNA技术的 HIV疫苗临床试验。

这次测试用mRNA技术递送两种HIV病毒抗原,先以名为eOD-GT860mer的抗原(一种包膜糖蛋白)进行初始免疫,再用名为Core-g28v2 60mer的抗原进行加强免疫,希望这种组合能够激活特定细胞群,并引导它们产生针对HIV的广谱中和抗体。

eOD-GT8 60mer的效力已经得到初步证实。同年2月份,IAVI和开发该抗原的Scripps研究所联合公布了以非mRNA技术进行的I期临床试验结果,97%的受试者都产生了促使广谱中和抗体分泌所需的B细胞反应。随后,莫德纳公司加入试验,以自家mRNA平台来递送这两种抗原。

劳弗对《每日经济新闻》记者表示,基于mRNA技术的 HIV疫苗的I期临床试验的结果将于2023年出炉。假如结果理想,II、III期临床试验将随后展开。

2021年12月9日,由NIAID所长安东尼・福奇和卢索共同负责的mRNA HIV疫苗项目在《自然-医学》杂志上发表了动物试验结果。这款疫苗由mRNA提供制造HIV包膜糖蛋白“Env”和结构蛋白“Gag”的编码指令,受试动物的肌肉细胞将这两种蛋白组装起来,产生出类似HIV但没有致病能力的病毒样颗粒(VLP),从而 *** 动物体内产生广谱中和抗体等免疫反应。

广谱中和抗体能够识别HIV毒株共享的、不容易发生变化的区域,从而具备捕获多种HIV毒株的能力。由于HIV的变异速度极快,如何让人体在遇到HIV时快速产生广谱中和抗体,是疫苗研发追求的终极目标之一。

试验显示,与未接种疫苗的恒河猴相比,接受初免疫苗后多次加强接种的恒河猴,感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒(SHIV)的风险降低了79%。(注:由于动物无法感染HIV,因此科学界常用SHIV这种由人类合成的重组病毒来测试疫苗在动物身上的有效性。)

卢索表示,团队正在筹备开展I期临床试验,最早可能在 2022年第四季度开始启动。若顺利实施,其将成为第二个开启临床试验的mRNA HIV疫苗。

有效对抗多种毒株是难点

劳弗表示,新冠疫苗的成功证明mRNA是安全的,人体对其具有良好的耐受性,基于mRNA疫苗的设计可以快速修改,大规模生产也比较容易,这些特点有望在HIV疫苗开发中得到延续。

“不过,研发HIV疫苗自有其特殊的挑战,我们并不期望mRNA技术能够解决这些内在难题,这需要HIV免疫学和疫苗学研究的进展配合解决。”劳弗对记者坦诚道。

劳弗和卢索均认为,最大的难题就是如何让疫苗对流行于全球的主要HIV毒株产生广泛适用的有效性。

卢索表示,这意味着疫苗需要用mRNA来递送多个包膜糖蛋白,因为免疫系统需要见识过不同毒株之后,才能对包膜糖蛋白的“共享区域”产生聚焦的免疫反应,从而诱发广谱中和抗体的产生。

这个过程需要很长的时间。劳弗指出,全球首款基于mRNA技术的HIV疫苗的I期临床试验所用的抗原组合只能诱导B细胞反应,这只是产生广谱中和抗体的第一步,未来还需要进一步的疫苗注射。

卢索的团队在猴子身上接种疫苗的时间持续了两年,至少注射了六剂加强针才看到广谱中和抗体的出现,而且其滴度还很低,“我们的试验结果是一个大的突破,但离终点线还很远”。

卢索估计,可能在人体上也需要同样数量的加强针才能达到相当的效果。他援引相关研究指出,一部分被称为“精英控制者”的HIV感染者能够自己产生出广谱中和抗体,不需要服用药物,但抗体通常是在持续感染数个月甚至数年之后才产生的。

“给人打六剂甚至更多的加强针可行吗?当然不可行!”卢索说。下一步的研究重点是让疫苗更加高效,希望能把加强针的数量减少到四针左右。

作为疫苗设计的主要负责人,张鹏表示,第二次的动物试验正处于收尾阶段,希望通过优化疫苗的抗原序列、配方、剂量和免疫时间,新的方案能够显示出更高的效力,从而为优化临床试验的设计提供帮助。他预测,从I期试验开始到III期试验结束,最少还需要三年的时间。

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